الأدوية الحالة للمخاض عند النساء ذوات المخاض الباكر

من طرف الدكتور حسن بركات 11/2/2011, 3:03 pm

الغرض من الدراسة ومجالها :
تعد الخداجة أهم عامل وحيد محدد لسوء محصول الحمل فيما يخص كل من النجاة ونوعية الحياة ورغم أن الخداجة تعرَف بأنها الولادة قبل تمام الأسبوع 37 فإن معظم الإمراضيات والوفيات تحدث في الأطفال المولودين قبل الأسبوع 34.
إن الوقاية من الولادة الباكرة وعلاجها هام جداً وذلك ليس لعلاجها بحد ذاتها بل لتلافي الآثار السلبية على الوليد.
في معظم النساء المصابات بالمخاض الباكر, ليس من المناسب أن نحاول إيقاف المخاض لأن المخاض قد يكون في مرحلة متقدمة أو لأن إطالة عمر الحمل قد يكون خطيرا على الطفل بسبب حدوث الإنتانات داخل الرحم أو انفكاك المشيمة وبما أن المداخلات المجراة تكون على الأم فهناك أيضا مسؤولية على المعالج لضمان سلامة الأم .
يوجد طيف واسع من الأدوية المعروفة لكبح التقلصات الرحمية و الأدوية الموضوعة في الإستخدام حالياً هي :
• مقلدات بيتا.
• حاصرات قنوات الكلس.
• مثبطات اصطناع البروستاغلاندين.
• الأدوية المحررة لأكسيد النتريك .
• منافسات الأوكسيتوسين على مستقبلاته.
إن المعلومات الموثوقة المتوافرة حول الممارسة السريرية قليلة لكن من المحتمل أن دواء { ريتودرين هيدروكلورايد } وهو منبه بيتا يبقى الدواء الأكثر استخداماً.
وكذلك فإن سلفات المغنزيوم شائع الإستخدام لإيقاف المخاض في USA وبعض المناطق الأخرى من العالم ولكنه نادر الإستخدام في UK.
ويستخدم أيضا حل المخاض في تدبير الشدة الجنينية أثناء المخاض وسوء النمو الجنيني وتسهيل تحويل الرأس الخارجي عند تمام الحمل.
هذه الإستخدامات لن تناقش بشكل مفصل فيما يأتي وإن الغرض من هذه الإرشادات هو تلخيص فعالية الأدوية الحالة للمخاض في المخاض الباكر وتوفير دليل مرشد حول كيفية وضع هذا الدليل في الممارسة العملية .
التعريف وتقييم الدليل :
تم البحث في مكتبة كوكران وسجل كوكران للتجارب المقارنة بشواهد بواسطة عدة مراجعات شاملة ولقد تضمن البحث تجارب متعلقة بالموضوع حيث لم توجد مراجعات لها أو أنها لم تحدث منذ فترة وإن البحث عن المراجعات تم تحديثه في البحث الثالث لعام 2002.
بحث مشابه وضع ليشمل الأعوام 1966 – 2000.
إن تعاريف أنماط الدليل المستخدمة في هذه الإرشادات تأتي من وكالة أبحاث الرعاية الصحية وجودتها في الولايات المتحدة .حيث تبنى التوصيات عند الإمكان وتقرن بشكل واضح بالدليل الذي يدعمها .
الأمور التي تفتقر إلى الدليل موضحة ومشار إليها ( بنقاط عملية جيدة ).

أيهما أفضل حل المخاض أم عدمه في المخاض الباكر ؟
A من المعقول عدم استخدام الأدوية الحالة للمخاض , بسبب عدم وجود دليل على أنها تحسن النتائج ولكن يجب أخذ حال المخاض بعين الاعتبار إذا كان من المفيد كسب عدة أيام وذلك لإكمال أخذ كورس الستيروئيدات القشرية أو النقل داخل الرحم
ما يلي يخضع للدليل من المستوى Ia :أجريت مراجعة شاملة (Systematic Review ) وقامت بتحديد 17 تجربة تشمل 2284 امرأة تقارن هذه التجارب بين إعطاء الدواء الحال للمخاض وبين عدم المعالجة وكذلك إعطاء دواء وهمي placebo.
تضمنت كثير من هذه الدراسات الحفاظ على العلاج الموقف للمخاض إذا توقفت التقلصات الرحمية وبعض هذه التجارب استبعدت النساء اللواتي تمزقت عندهن الأغشية لكن تجارب أخرى تضمنتهن . إن أكثر الأدوية التي تم دراستها هي (ريتودرين )حيث أن له آثار منبهة لمستقبلات B2 فهو يرخي العضلات الرحمية والشريانات والقصبات .
بعض الأدوية الأخرى التي تضمنتها التجارب :Isoxuprine
Terbutaline- magnesium Sulphate- Indomethacine Atosiban.
بالمحصلة فإن الأدوية الحالة للمخاض قامت بتخفيض أرجحية الولادة في غضون 24 ساعة:
(OR 0.47_95%, CI 0.29 _0.77 )
وفي غضون 48 ساعة :
(OR 0.57 ,95% ,CI 0.38 _0.83)
وفي غضون 7 أيام :
(OR0.60, 95%, CI 0.38 _0.95 )
بالنسبة لمقلدات بيتا والأندوميتاسين الأتوزيبان كانت هذه التأثيرات واضحة إحصائياً في تقليل الولادات قبل 30 أسبوع:
(OR 1.33, 95 %, CI 0.53 _3.33)
وقبل الأسبوع 32: (OR 0.81, 95%, CI 0.61 _1.07 )
وقبل الأسبوع 37 حملي: (OR 0.17 ,95%,CI0.02 _1.62)
إن ايقاف المخاض لم يترافق مع أية تأثيرات واضحة على الوفيات حول الولادة (OR 1.22 , 95%,CI 0.84 _1.78)
أو على أية تظاهرات مرضية في الوليد تتعلق بكونه مولود باكر جدا مثل تناذر الشدة التنفسية عند الوليد (OR 0.82 ,95% ,CI0.64 -1.07 )
أو النزف داخل البطينات الدماغية
(OR 0.73 ,95% CI 0.46 _ 1.15)
انتهى ما يخضع للدليل من المستوى Ia

ما يلي يخضع للدليل من المستوى Ibبعد هذه المراجعة ,ظهرت تجربة قامت بمقارنة الغليسريل ثلاثي النترات مع دواء وهمي placebo أجريت على 33 امرأة لكن هذه الدراسة كانت صغيرة جدا بالنسبة لدراسة يمكن أن يبنى عليها استنتاج أولي.
تجربة أخرى قامت بمقارنة Atosiban مع دواء وهمي(501إمرأة )
هذه التجربة كانت متضمنة بالمراجعة السابقة ,كانت مذكورة كملخص نشرت الآن كاملة , إن البيانات الإضافية المذكورة تضمنت أن الإملاصات ووفيات الولدان كانت 13/282 .أي (4.5%) مع Atosiban مقابل 5/295 أي( 1.7 %) مع placebo (RR 2.66, 95% CI 0.96_7.37 )
بالمحصلة البيانات المستقاة من هذه التجارب متوافقة مع المراجعة الشاملة المذكورة أعلاه لا يوجد دراسات مقارنة بشاهد وهمي حول الأدوية حاصرات قنوات الكلس.
انتهى ما يخضع للدليل من المستوى Ib.
بوضع التجارب مع بعضها يتبين أن الأدوية الحالة للمخاض تقلل نسبة الولادات التي تحدث في غضون سبعة أيام من البدء في المعالجة , لا ينعكس هذا بدليل واضح على التأثير على الوفيات حول الولادة أو وفيات الوليد أو على الإمراضيات الخطيرة رغم أن زيادة طفيفة أو نقصان طفيف في هذه النتائج ممكن الحدوث .
إن إظهار مثل هذه التأثيرات الخفيفة بشكل موثوق يتطلب إجراء دراسات عشوائية ضخمة ذات جودة عالية.
يوجد ثلاث تفسيرات محتملة معقولة حول انعدام التأثير الرئيسي على النتائج الجوهرية في ما حول الولادة.

أولاً: إن هذه التجارب قد تكون متضمنة عدد كبير من النساء متقدمات في الحمل بحيث أن أي إطالة لعمر الحمل سيكون لها ضرر أو فائدة قليلة.

ثانياً: لم يتم استثمار الوقت المكتسب من الأدوية الحالة للمخاض في القيام بإجراءات مفيدة بشكل كافي مثل إعطاء الستروئيدات القشرية أو النقل إلى وحدة مع خدمات صحية أفضل للولدان.

ثالثاُ: قد يكون لهذه الأدوية الحالة للمخاض آثاراً جانبية تعاكس الفائدة المأخوذة من هذه الأدوية مثل إطالة عمر الحمل في حين قد تكون هذه الإطالة ضارة بالجنين.

في غياب الدليل على أن الأدوية الحالة للمخاض تحسن النتائج التالية للمخاض الباكر. فمن المعقول عدم استخدامها. وإن أكثر النساء احتمالاّ للاستفادة من حالات المخاض هن اللواتي يعانين من المخاض الباكر جداً. أو اللواتي يحتجن النقل إلى مستشفى يوفر وحدة عناية مشددة للولدان أو اللواتي لم ينهين كورس الستروئدات القشرية المعطي لإنضاج رئتي الجنين. عند هؤلاء النساء يجب أخذ المعالجة بحالات المخاض بعين الاعتبار.

اختيار الدواء الحال للمخاض:
A عند استخدام دواء حال للمخاض فإن الريتودرين لم يعد الدواء الأفضل . ويبدو أن الأتوزيبان والنيفيدين أكثر تفضيلاً وذلك لقلة التأثرات الجانبية, وكذلك لأنها ذات فعالية مضاهية.
لقد أجيز استخدام الأتوزيبان في UK ولكن هذا ما لم يحصل بالنسبة للنيفيدين.
ما أن يوضع القرار باستخدام الدواء الحال للمخاض فما هو الخيار الأفضل؟
لا يزال الـ Ritodrine مستخدماً بشكل كبير وهو الدواء الأكثر تقييماً ودراسة ولكن مثله مثل جميع منبهات بيتا , فهو يملك آثاراً جانبية مزعجة وأحياناً شديدة.
في السنوات الحالية, وللسبب السابق, يوجد اهتمام معقول في تحديد بدائل آمنة مع فعالية مماثلة أو أكبر و آثار جانبية أقل.
الآثار الجانبية الحادثة عند استخدام منبهات بيتا مقارنة باستخدام Placebo أو عدم إعطاء أي علاج هي:
الخفقان ( 48% مع منبهات بيتا مقابل 5% في الشاهد) الرجفان ( 39% في منبهات بيتا مقابل 4% في الشاهد) الغثيان (20% مقابل 12%) الصداع (23% مقابل 6%) ألم صدري (10% مقابل 1%).
ولقد ذكرت آثار جانبية نادرة لكنها خطيرة ومهددة للحياة عند استخدام منبهات بيتا ولقد ذكرت عدة حالات من وفيات الأمهات عند استخدام هذه الأدوية.
إن الوذمة الرئوية هي اختلاط معروف جداً يترافق عادة مع إماهة زائدة وريدة.
دراسة شاملة للـ Systematic Review ذكرت حالة وذمة رئة واحدة ضمن 852 امرأة ( 1/425 باستخدام منبهات البيتا مقابل 0/427 في الـ Placebo)
بالنسبة للأدوية الحالة لمخاض الأخرى (سلفات الماغنيزيوم , الأندوميتاسين والأتوزيبان) ذكرت أنماط أقل من الآثار الجانبية وهذه الآثار كانت تحدث بشكل أقل مثلاً مع سلفات الماغنيزيوم 7% من النساء أقلعن عن المعالجة مقابل 5% عند استخدام Placebo ولم تقلع أي من المريضات عن الأندوميتاسين.
0/18 في الاندوميتاسين مقابل 0/18عند استخدام الـ Placebo)
أما بالنسبة للاتوزيبان الأثر الجانبي الوحيد الواضح هو الغثيان ( 11% في اللأتوزيبان مقابل 5% من Placebo) هذه الدراسة لم تذكر زيادة في الاقياء ( 3% في الاتوزيبان مقابل 4% Placebo) والصداع(5% مقابل 7%) وألم الصدر (1% مقابل 4%) وعسر التنفس (3% مقابل 0.4 %).

الآتي يخضع للدليل من المستوى Ia:
لقد تمت مقارنة الأتويبان مع ثلاثة منبهات بيتا (ريتودرين, سالبوتامول, تيربوتالين) وذلك في دراسة كبيرة قامت بها عدة مراكز ( 733 امرأة) يبدوا أنه يوجد فرق ضئيل في تأثير هذه الأدوية في تأجيل الولادة.
في النساء الموضوعات على الاتوزيبان 317/361 أي 88% منهن تأجلت ولادتهن 48 ساعة مقارنة بـ 330/372 أي 89% من النساء الموضوعات على منبهات بيتا (1.04 – 0.94 CI, 95% - 0.99 % RR) بينما خلال سبعة أيام 287/361 أي 80%من النساء لم يلدن مقارنة ب 288/372 (77%) من النساء الموضوعات على منبه بيتا (1.11 _0.95 CI 95%,0.53 RR)
البيانات قليلة حول عمر الحمل عند الولادة ولكن عدد الوفيات حول الولادة كان قليلا جدا لنستخلص منه أية استنتاجات موثوقة
(1.40_0.20 CI ,95% ,0.53 RR )
ترافق الأتوزيبان مع آثار جانبية أقل على الأم مقارنة بالمنبه بيتا مثل ألم الصدر (1% أتوزيبان مقابل 5% لمنبه بيتا ) وتسرع القلب (6% مقابل 76% ) والخفقان (2%مقابل 16% )وانخفاض الضغط (3% مقابل 6%) وضيق تنفس (0.3 % مقابل 7%) والغثيان ( 12% مقابل 16%) والاقياء (7% مقابل 22%) والصداع (10% مقابل 19%) وذكرت حالة واحدة من وذمة الرئة في فئة الاتوزيبان ( في امرأة تلقت أيضاً سالبوتامول لمدة 7 أيام) واثنتان في فئة منبه البيتا .
لقد تمت مقارنة ريتودرين مع الاتوزيبان والنيفيديبين والغليسريل ثلاثي الفترات والندوميتاسين في تجارب عشوائية.
ولقد تأتت استنتاجات مشابهة عن مراجعتان شاملتان Systematic Review حول عدة تجارب تقارن نيفيدبين ومنبهات بيتا ( تسعة تجارب, 607 امرأة + تسع تجارب 697 امرأة)
في كلا المراجعتين لم يكن هناك دليل كافي لأية استنتاجات حول التأثير على وفيات الولدان.
لقد ترافق استخدام النيفيدبين مع فرصة أفضل لتأخير الولادة 48 ساعة (1.26 , 1.01 CI , 95% و 1.13 RR ) وبخطر أقل لحدوث تناذر الشدة النفسية أو القبول في وحدة العناية المركزة و آثار جانبية أقل على الأم مقارنة بمنبهات بيتا .
إن تحليل الآثار الجانبية كان محدوداً بسبب عدم الانتظام الناجم عن التجارب المنفردة.
ولكن مراجعة واحدة ذكرت أن قطع العلاج أقل نتيجة الآثار الجانبية بالنيفيدبين مقارنة بالمنبهات بيتا (0% مقارنة 7%)
تجارب أخرى ذكرت آثاراً جانبية أقل عند النساء الموضوعات على النيفيدبين مقارنة الريتودرين ( 16% مقارنة 45%)
مراجعة شاملة Systematic Review لكوكران (11 تجربة, 870 امرأة)
قامت بمقارنة حاصرات قنوات الكلس مع بقية الأدوية الحالة للمخاض, وبشكل رئيسي مع حاصرات بيتا . بينت المراجعة السابقة أن حاصرات قنوات الكلس تترافق مع انخفاض عدد النساء اللواتي يلدن خلال 48 ساعة (0.98 -0.45 CI , 95% , 0.73 RR ) وخلال 7 أيام (0.99 – 0.59 CI , 95% و 0.76 RR ) ولكن هذا لم ينعكس بشكل واضح إحصائيا على الولادة قبل 34 أسبوع (1.02 -1.70 CI , 95% , 0.84 RR ) أو قبل الأسبوع 37 ( 1.06-0.79 CI, 95% , 0.91 RR ) ولم يوجد تأثر واضح على الوفيات حول الولادة (3.24 – 0.60 CI, 95% و 1.39 RR) ولقد تبين أن حاصرات قنوات الكلسيوم فعلاً تقلل من خطر تناذر الشدة التنفسية عند الوليد (0.91 – 0.45 CI , 95% و 0.64 RR ) واليرقان عند الوليد ( 0.93-0.57 CI , 95% و 0.73 RR ) مقارنة بالأدوية البديلة.
ولقد تم اقتراح خطر نظري لاستخدام النفيدين على الدوران المشيمي بعد استخدام النيفيدبين. رغم أنه هذا لم يتم تأكيده ببيانات سريرية فمن المطلوب معلومات حول سلامته في ما يخص كل من النتائج قصيرة وطويلة الأمد.

إن ما يلي يخضع للدليل مستوى Ib:
ثلاثة تجارب (209إمرأة) قارنت الاندوميثاسين مع منبه بيتا (ريتودرين و نيلدرين)
بالمحصلة لا يوجد دليل كافي لاستنتاجات متينة حول التأثيرات التفريقية حول تأجيل الولادة. ولكن يبدو أن الاندوميتاسين فعلاً له تأثيرات جانبية على الأم مقارنة بمنبه بيتا . ولقد ظهرت مخاوف حول سلامة الاندوميتاسين بالنسبة لجنين والوليد.
مع اقتراح ترافق الجرعات العالية والاستخدام المطول للاندوميتاسين مع تزايد خطر انغلاق القناة الشريانية و تجدد التروية الوعائية الكلوية والدماغية و التهاب الأمعاء والقولون المنخر.
تجربة ضخمة مقارنة بشاهد Placebo تتضمن الغليسريل ثلاثي النترات لا تزال في العمل في أمريكا الشمالية. هذا الدواء لا يمكن أن يوصى به للاستخدام السريري إلى حين توافر بيانات أعمق من تجارب ضخمة.

إن ما يلي يخضع لدليل مستوى Ia/b :
عند اتخاذ القرار باستخدام دواء حال للمخاض, فإن الريتودرين لم يعد يبدو الدواء الأفضل, البدائل مثل الاتوزيبان أو النيفيدبين تملك فعالية مضاهية في تأجيل الولادة لبضعة أيام مع آثار جانبية أقل على الأم وخطر أقل لحدوث اختلاطات نادرة خطيرة.
ليس من الواضح فيما إذا كان لها أية فوائد حقيقية فيما يخص الجنين أو الوليد.
لقد رخص للاتوزيبان بالاستخدام في المملكة المتحدة في علاج التهديد بالمخاض الباكر. الجرعة المنصوح بها والجدول الزمني لتناول الدواء بالنسبة للاتوزيبان هي عملية ذات ثلاث خطوات:
بادئ الأمر تعطي جرعة 6.75 مع من الدواء على مدى دقيقة ثم نسرب 18 ملغ/الساعة لمدة 3 ساعات وبعد ذلك 6 ملغ/الساعة في الـ 24 ساعة التالية.
مدة المعالجة يجب ألا تتجاوز 48 ساعة والجرعة الكلية المعطاة يجب ألا تتجاوز 330 ملغ من الاتوزيبان, إن سعر شراء الانزيبان أعلى بشكل واضح من البدائل الأخرى كالينفيدبين أو منبهات بينا .
يكلف الدواء 240 جنيهاً استرلينياً (أسعار حزيران 2000) للمعالجة لمدة 19 ساعة, مقارنة ب 40-80 جنيهاً لمعالجة مكافئة بالطول بواسطة ريتودرين و 17-25 جنيهاً بالنسبة للنيفيدبين.
لم يذكر وجود مقارنة كاملة للتكلفة ولكن هذا يجب أن يؤخذ بعين الاعتبار أي التكلفة مقابل الفوائد والآثار الجانبية.
النيفيدبين يملك حسنة الاستخدام الفموي وهو رخيص , ولكن ليس مرخصاً للاستخدام في UK كحال للمخاض ولذا فإن مسؤولية استخدامه تقع على عاتق الطبيب الذي قام بوصفه.
لا يوجد اتفاق عام على النظام المناسب لاستخدام النيفيدبين ولم يتم تحديد الجرعة المثلى و الخصائص المختلفة في سرعة تحرر الدواء للأشكال المتوافرة دوائياً قد تؤثر على الجرعة المطلوبة.
الجرعة في التجربة الأضخم كانت 10 ملغ تحت اللسان كل 15 دقيقة للساعة الأولى حتى توقف التقلصات الرحمية.
ثم 60 – 160 ملغ / يوم على شكل نيفيدبين بطيء التحرر اعتماداً على فعالية الرحم.

جرعات الصيانة بعد التهديد بالمخاض الباكر :
الحفاظ على حل المخاض ليس منصوحاً به كإجراء روتيني.
البيانات المستقاة من المراجعات الشاملة لا تزودنا بدليل كافي يبين فيما إذا كانت جرعات الصيانة قادرة أم لا على منع الولادة الباكرة و نتائجها بعد المخاض الباكر وذلك بالنسبة لمنبهات بيتا الفموية (220 امرأة) و المعالجة الفموية بالمغنيسيوم (100 امرأة) أو أية معالجة داعمة ( جرعات صيانة ) (1590 امرأة).
إضافة إلى أن تجربة واحدة قارنت بين استخدام اتوزيبان تحت الجلد مع دواء وهمي Placebo (513 امرأة)
رغم أن الاتوزيبان قد أخر النوبة التالية من المخاض الباكر فر يوجد دليل كافي لأخذ استنتاج متين حول آثاره على النتائج المادية الأخرى.

ما يلي يخضع للدليل مستوى Ib:
لا يوجد دليل طافي لأخذ استنتاج متين حول ما إذا كانت المعالجة الصيانية لحل المخاض بعد التهديد بالمخاض الباكر تستحق المحاولة أم لا.
ولهذا فإن هذا النمط من المعالجة لا يمكن أن ننصح به للممارسة الروتينية.

المحصلة:

لا يوجد دليل واضح على أن المعالجة الحالة للمخاض تحسن النتائج التالية للمخاض الباكر و لهذا فمن المعقول عدم استخدامها.
إن التأثير الرئيسي للأدوية الحالة للمخاض عند استخدامها في النساء اللواتي يعانين من المخاض الباكر هو تقليل العدد الكلي للنساء اللواتي يلدن خلال سبعة أيام من تناول الدواء .
لا يوجد دليل كافي لأخذ استنتاج موثوق حول التأثيرات الأكثر أهمية بالنسبة لوفيات الولدان والوفيات حول الولادة أو على أمراضيات الوليد الخطيرة.
يبقى من المعقول أنه , في نساء معنيات, مثل اللواتي يحتجن النقل إلى مركز رعاية ولدان أو يحتجن لوقت لإكمال جرعة الستروئيدات القشرية , يكون استخدام حالات المخاض ذو فوائد مرافقة.
ولكن هذا الفوائد لم تقيم رسمياً بواسطة تجارب عشوائية .
وعند استخدام دواء حال للمخاض فإن الريتودرين لم يعد يبدو أنه الدواء الأفضل. البدائل مثل الاتوزيبان أو النيفيدبين يبدو أن لها فوائد مضاهية فيا يخض تأخير الولادة حتى سبعة أيام وهي تترافق بآثار جانبية اقل على الأم.
الأتوزيبان مرخص للاستخدام كدواء حال للمخاض في الـ UK ولكن سعر شراءه مكلف نسبياً.
النيفيدبين غير مرخص للاستخدام كحال للمخاض كما أن الجرعة المثالية والشكل الدوائي المثالي غير واضحين.
وبالنسبة لكلا الدوائين, من المطلوب دلائل أعمق حول آثارها النسبية على النتائج الجوهرية مثل وفيات الولدان وأمراضياتهم وحول سلامة الطفل والنتائج طويلة الأمد عليه.
وفي ظل الانعدام الحالي للدليل حول أية فوائد جوهرية للطفل من استخدام الدواء الحال للمخاض وبسبب إمكانية تعرض الأم للخطر فإن الدليل المتوفر يجب أن تتم مناقشته مع الأم وشريكها , ويجب أخذ رأيهما في الحسبان بخصوص تقرير نوع الرعاية المقدمة لها.
الإرشادات السريرية هي : ( عبارات مطورة بشكل منهجي تساعد الطبيب والمريض في اتخاذ القرار حول العلاج الملائم لحالة طبية معينة.
كل إرشاد تم تطويره بشكل منهجي باستخدام طرائق معيارية. ويمكن أن نجد التفاصيل الدقيقة حول هذه العملية بالموقع الالكتروني: [ندعوك للتسجيل في المنتدى أو التعريف بنفسك لمعاينة هذا الرابط]
هذه التوصيات لم توضع لغرض منهج معين في المعالجة أو التدبير.
يجب أن يتم تقييمها مع النظر إلى حاجات المريض وموارده والتحديدات المميزة لكل مؤسسة و التنوعات الموجودة في التجمعات السكانية المحلية .
من المأمول أن هذه العملية ستساعد على إشراك هذه الإرشادات في الممارسة العملية.
يتجه الانتباه إلى مناطق من عدم اليقين السريري حيث سيتطلب إجراء المزيد من الأبحاث
الدليل المستخدم في هذه الإرشادات تم إعطاؤه الدرجات المبينة أدناه والتوصيات موضوعة في شكل مماثل مع مخطط تدريج معياري.

تصنيف مستويات الدليل:
Ia الدليل مستقى من تحليل جمعي meta-analysis لتجارب عشوائية مقارنة بشواهد.
Ib الدليل مستقى من تجربة عشوائية مقارنة بشواهد واحدة على الأقل.
IIa الدليل مستقى من دراسة مقارنة بشواهد مصممة بشكل جيد واحدة على الأقل دون أن تكون عشوائية.
IIb الدليل مستقى من نمط آخر من الدراسة مصممة جيداً بشكل عملية واحدة على الأقل.
III الدليل مستقى من دراسات وصفية مصممة جيداً غير تجريبية مصممة جيداً مثل الدراسات المقارنة, دراسات الارتباط ودراسات الحالات.
IV الدليل مستقى من تقارير لجنة خبيرة أو رأي و/ أو الخبرة السريرية للسلطات المعنية.